Una asociación para curar
el síndrome de Sanfilippo

Terapias de reducción de sustrato (SRT)

El objetivo de esta terapia es reducir sustratos mediante el bloqueo de su producción.

Sin embargo, es posible la existencia de problemas de toxicidad a largo plazo de los fármacos y la capacidad del fármaco de atravesar la barrera de sangre del cerebro es crucial para su acción en LSDs.

Trabajos recientes han demostrado que el amplio espectro inhibidor de la proteína tirosina quinasa genisteína aglicona dificulta la síntesis de los glicosaminoglicanos (GAG) en cultivos de fibroblastos de pacientes con MPS (MPSI, II, IIIA, IIIB y IIIC) (Piotrowska, E., J. et al. ,, la inhibición mediada por genisteína de la síntesis de glicosaminoglicanos como una base para la terapia de isoflavona-expresión específica de genes de mucopolisacaridosis Eur J Hum Genet, 2006 14 (7):.. p 846-52) y normaliza las células.

EL Consorcio HANDS trabaja en la Investigación Pre-Clínica para el tratamiento de Neuropatología de la enfermedad de almacenamiento lisosomal

Investigador Principal: Alessandro Fraldi Teletón Instituto de Genética y Medicina (TIGEM) Nápoles – Italia.

Una de las líneas de investigación en el laboratorio del Dr. Fraldi tiene como objetivo diseñar y probar nuevos enfoques terapéuticos de baja invasión para el tratamiento de la neuropatología de las enfermedades de depósito lisosomal (EDL).

Varios LSDs son causados por la deficiencia de proteínas solubles (hidrolasas), que pueden ser secretadas con diferentes tasas de eficiencia.

Uno de los enfoques que se están desarrollando en nuestro laboratorio se basa en la modificación de estas proteínas con el fin de mejorar tanto su secreción por el hígado y permitir que su cerebro se oriente tras la administración intravascular de cualquiera de las proteínas modificadas recombinantes o un vector viral que contendrá el gen que codificará la ingeniería de proteínas.

Estamos utilizando diferentes mucopolisacaridosis (MPS) en modelos de ratones para probar la viabilidad y la eficacia terapéutica de esta estrategia terapéutica.

Un subconjunto de LSDs está causada por un déficit de proteínas específicas de la membrana lisosomal.

La naturaleza no-soluble de estas proteínas hace que el tratamiento de estos trastornos nos desafién o incluso no fueran viables.

En nuestro laboratorio estamos trabajando también en el desarrollo de nuevos vectores nanopartículas capaces de transportar una proteína de la membrana de los lisosomas del cerebro enfermo.

Utilizamos modelos animales para comprender y curar la enfermedad de Sanfilippo

Investigador Principal: Alexey Pshezhetsky Universidad de Montreal

La enfermedad de Sanfilippo pertenece a un grupo de enfermedades hereditarias que afectan a los niños.

Devastando los lisosomas y habiendo un compartimiento celular responsable de la degradación y el reciclaje de las moléculas biológicas grandes. Esto causa un rápido daño cerebral en bebés y niños, acompañados de problemas variables en los ojos, la piel y huesos.

La mayoría de los pacientes se vuelven dementes y mueren antes de la edad adulta.

Anteriormente, hemos identificado defectos en los genes del paciente que causa la enfermedad de Sanfilippo.

Ahora queremos producir y estudiar las colonias de ratones que tendrán los mismos defectos en sus genes. Esto nos permitirá entender exactamente cómo la enfermedad afecta a pacientes humanos. También queremos utilizar estos ratones para verificar diferentes fármacos que potencialmente pueden curar o curar parcialmente la enfermedad en algunos pacientes. Tales fármacos (llamados chaperonas) se unen a la proteína defectuosa que causa la enfermedad de Sanfilippo y cambian la forma en que se dobla y se forma en las células. En el desdoblamiento, el resultado hace que se convierta una proteina mutante, en una proteina normal y ésta cura o mejora la enfermedad en los pacientes.

Los defectos en la comunicación entre las células cerebrales que causan la demencia en la enfermedad de Sanfilippo Investigador Principal: Alexey Pshezhetsky de la Universidad de Montreal

El principal objetivo de este proyecto es entender la razón de la declinación mental y la demencia en los niños afectados con la enfermedad de Sanfilippo tipo C y para el desarrollo de nuevas estrategias para su tratamiento.

A través de nuestros estudios anteriores, hemos desarrollado un modelo de ratón para la enfermedad y han estudiado los cambios patológicos en estos ratones.

Nuestros estudios nos han llevado a proponer que el mecanismo subyacente a la hiperactividad, pérdida de memoria y otros cambios en el comportamiento de los pacientes está relacionada con defectos en la comunicación entre las células cerebrales llamadas neuronas. Para probar esta hipótesis, estudiaremos estas células en el cerebro de la modelo de ratón de la enfermedad de Sanfilippo.

Para lograr este objetivo vamos a analizar primero la estructura del cerebro de un tipo especial de microscopio. En segundo lugar, vamos a generar Sanfilippo cepa de ratón que tiene la proteína verde fluorescente producida por las células del cerebro, lo que permitirá que estudiemos la forma de estas células y ver si son capaces de comunicarse entre sí. Recientemente hemos obtenido resultados que apoyan firmemente la hipótesis de que las células del cerebro enfermas de Sanfilippo no pueden producir pequeñas vesículas que comunican la señal de una célula a otra. Por tanto, esperamos que las drogas lleguen a normalizar la producción de tales vesículas , éste podría ser un enfoque adecuado para tratar a pacientes Sanfilippo.

Evaluación de la eficacia a largo plazo intracerebral Entrega AAV-hHGSNAT en ratones MPSIIIC Investigador Principal: Brian Bigger, Universidad de Manchester

MPSIIIC es una de las cuatro enfermedades clínicamente indistinguibles conocidas como Sanfilippo.

Cada una es causada por deficiencias en las enzimas para descomponer los azúcares de cadena larga.

Los niños aquejados por la enfermedad sufren un severo deterioro conductual y una neurodegeneración progresiva.

Actualmente no hay tratamientos.

MPSIIIC es causada por defectos en el gen . HGSNAT codifica una enzima lisosomal responsable de descomponer el azúcar de cadena larga heparán sulfato. Esto resulta en el almacenamiento celular de heparán sulfato, neuroinflamación y en última instancia, la neurodegeneración.

En particular, la enzima que falta en MPSIIIC no se secreta, ya que está presente en la membrana lisosomal. Esto significa que las estrategias de sustitución de enzimas que son eficaces en otras enfermedades lisosomales no funcionan en MPSIIIC, ya que las células afectadas son incapaces de asumir el reemplazo enzimático.

Estamos desarrollando una estrategia de terapia génica para entregar la enzima que falta HGSNAT directamente en las células afectadas en el cerebro donde se necesiten.

Utilizando el vector virus adeno-asociado (AAV) mediante inyección intracerebral directa (cerebro) en el modelo de ratón de MPSIIIC. Este enfoque se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase I / II para la enfermedad relacionada Sanfilippo MPSIIIA en París. Hemos desarrollado una configuración del vector optimizado para este enfoque , con el fin de maximizar la entrega y la expresión de genes en las células afectadas. Nuestro objetivo es demostrar la eficacia preclínica en este modelo de ratón en la preparación de un ensayo clínico fase I / II.

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